近期，新冠病毒疫情在全球范围内有所反弹，这与夏季人群接触频繁，旅游增加有关，也与病毒持续进化，免疫逃逸能力增强密切相关。所幸的是，由于疫苗的广泛接种，大多数人群体内已产生抗病毒的中和抗体，因此在感染后多表现为轻症。然而，随着感染人群的增加，病毒的进化速度也在加快。为了预防新一轮冠状病毒疫情的爆发，如何设计更有效的疫苗，精准阻断病毒感染并防止病毒免疫逃逸，已成为当前紧迫的研究方向。 新冠病毒通过其表面的刺突蛋白（spike）与细胞表面受体ACE2结合来入侵宿主细胞。刺突蛋白一直以来都是研发疫苗的标的，其以三聚体形式存在于病毒表面，每个单体都由一个顶端蛋白S1和一个底端蛋白S2组成。顶端蛋白S1负责与宿主细胞表面受体ACE2结合，使病毒附着于细胞表面，然后底端蛋白S2将融合肽段插入细胞膜，通过自身折叠的构象变化，促使病毒表膜与宿主细胞膜发生融合。大多数中和抗体通过绑定顶端蛋白S1，阻断或干扰其与ACE2受体结合，但新冠病毒变异株正是通过在其顶端蛋白S1引入突变位点，削弱或消除中和抗体的作用，从而实现免疫逃逸。底端蛋白S2，特别是其与构象折叠相关的stem-helix区域，由于其功能的保守性，蛋白序列高度保守，变异株很少在该区域引入突变。尽管极少数中和抗体能够结合于该区域并影响病毒入侵，其抗病毒机制仍不明晰。解析这类中和抗体抗病毒机制对于开发广谱有效的泛冠状病毒疫苗具有重要意义，有助于为未来可能的新的冠状病毒疫情提前做好准备。 2024年8月15日，耶鲁大学Walther Mothes团队在Science杂志发表了题为Structure and inhibition of SARS-CoV-2 spike refolding in membranes的研究论文【1】。在这项研究中，研究团队利用冷冻电镜断层成像技术（cryo-ET）捕捉到了新冠病毒刺突蛋白与细胞受体ACE2在膜间结合的结构，以及其底端蛋白S2的下游构象变化，揭示了stem-helix区域结合类中和抗体的抗病毒机制。