Ibrain | 蛋白质磷酸化：胶质瘤发展的潜在靶点

胶质瘤是最常见的原发性脑肿瘤之一，该病的致死率仅次于心脑血管疾病。传统手术难以将其根除，常出现复发并增加其恶性程度最后导致患者死亡。研究胶质瘤的发病机制和探索有效的治疗方法是目前最重要的课题之一。根据组织病理学和临床特征，胶质瘤分为四级（I、II、III、IV）。第I级是良性胶质瘤，第II级介于胶质瘤的良恶性边界之间，III级以上属于恶性胶质瘤。胶质瘤还分为少突胶质细胞瘤、星形细胞瘤、髓母细胞瘤、胶质母细胞瘤（GBM）、室管膜瘤和脉络丛乳头状瘤。GBM是最常见的一种，它是IV级星形细胞瘤，其强侵袭性导致相对较高的死亡率。恶性神经胶质瘤生长迅速并导致更严重的脑水肿，尽管替莫唑胺化疗增加了患者长期生存率，但治疗失败和神经胶质瘤快速复发仍然很常见。此外，尽管经过手术、放疗和化疗的综合治疗，低级别胶质瘤从机制上使病变区域不再受正常脑区调节。而高级别胶质瘤患者的生存期较短，平均生存期不到1年。

蛋白质磷酸化是许多生物现象启动所必需的，包括细胞生长、增殖、凋亡等，磷酸化可以直接调节蛋白质功能的各个方面，受到蛋白磷酸酶和蛋白激酶的严格调控，一旦蛋白磷酸化调控失常，往往会导致严重的疾病，如癌症、胶质瘤等。因此，蛋白质磷酸化在胶质瘤的各种活动中起主导作用，也可作为调节胶质瘤发展的靶点。改变任何一种蛋白质的磷酸化都可能与胶质瘤有关，它们可作为治疗胶质瘤的药物开发的潜在靶点。因此，靶向磷酸化途径的药物代表了神经胶质瘤治疗的一个有希望的领域。

图1 磷酸化影响胶质瘤生长、增殖、侵袭、凋亡和自噬相关调节蛋白的蛋白质相互作用网络

目前，许多药物研究都涉及蛋白质磷酸化。同样，神经胶质瘤的各种治疗都与蛋白质磷酸化有关。研究发现，GALNT2与胶质瘤细胞增殖、迁移和侵袭的生理过程密不可分。但GALNT2促进胶质瘤恶性特征的机制是通过影响EGFR磷酸化，同时抑制p110β和JNK可抑制Akt、FAK和zyxin的磷酸化，从而抑制GBM细胞的增殖和迁移。此外，组蛋白磷酸化在细胞增殖和凋亡过程中的DNA修复结构和转录中起着重要的调节作用。STAT3磷酸化可调节胶质瘤的增殖、迁移、侵袭、凋亡等生理过程，因此STAT是一个很好的调控靶点，通过STAT磷酸化靶向抑制胶质瘤具有良好的治疗前景。AKT和FGFR也已成为胶质瘤的重要治疗靶点，通过靶向抑制磷酸化提高胶质瘤的敏感性，从而在胶质瘤的治疗中发挥积极作用。许多蛋白质的磷酸化会影响神经胶质瘤的发展。综上所述，蛋白磷酸化将是一个突破，为胶质瘤的治疗提供新思路。

图2 磷酸化作用于胶质瘤的机制结构图

本综述旨在研究蛋白磷酸化对胶质瘤的影响，了解其病理机制，并对其进行深入分析。蛋白磷酸化与胶质瘤细胞的发生、生长、增殖、迁移、侵袭、抵抗和死亡有关，而胶质瘤细胞的其他特性仍有待进一步研究。众所周知，蛋白质的磷酸化和去磷酸化是一个可逆的过程，几乎调节着细胞骨架的发育和细胞的增殖、分化、凋亡，以及生命活动的所有过程。可逆的蛋白质磷酸化是目前已知的主要信号转导方式之一。因此，可以通过蛋白质磷酸化来有效控制胶质瘤细胞。虽然目前细胞内信号通路的靶向治疗还没有取得非常令人满意的效果，但我们相信未来蛋白磷酸化靶向调控可以取得很大的效果，其靶向药物还可以进一步开发并投入临床使用，为患者的治疗提供另一种途径。

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https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ibra.12038

引用原文

Pi, Y,  Fang, C-L,  Su, Z-Y.  Protein phosphorylation: a potential target in glioma development. ibrain.  2022; 8: 176- 189. doi:10.1002/ibra.12038

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撰写 | Imperio

校对和改编 | 熊柳林、Tina

排版 | Junjie

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